مسیرهای سیگنالینگ هایپرتروفی عضلانی

مسیر ملکولی هایپرتروفی:  همه سلول­های یوکاریوت توانایی ذاتی در تطابق به تحریکات  متنوع برون سلولی را دارند و این تحریکات در اثر موقعیت­های فیزیولوژیک ایجاد می­شود (7،83).  این فعالیت بیشتر از طریق  راه­های چند گانه پیام رسانی درون سلولی و تعدیل ژنومی و فعالیت نسخه برداری از فاکتورها و پروتئین سلولی درگیر در پروتئین­های سنتز کننده موجود اعمال می­شود

تنظیم  توده عضلانی(هایپرتروفی) شامل  مسیرهای سیگنالینگ درون و برون سلولی متعددی است که اهم آن شامل:

1- I- IGF یا فاکتور رشدی شبه انسولینی

الف) مسیر[1] PI(3)K / IGF-I

ب) مسیر PI3K/ Akt/ GSK3B[2]

ج) مسیر PI3K/ Akt/mTOR

2- ترشح سایتوکاین ها ( اینترلوکین 6- فاکتورهای مهار کننده لکوسیتی)

3- فاکتورهای رشد از قبیل VEGF[3] ، TGF- β، IGF،  FGF[4]

4- القا سریع وگذرا که در پاسخ به رشد درگیر می شوند.

5- تنظیم میوستاتین

6- فعالیت سلول های ماهواره ای

7- ومکانیسم های ناشناخته………..

در ابتدا به بررسی مسیر سیگنالینگ I- IGF یا فاکتور رشدی شبه انسولینی در تنظیم توده عضلانی (هایپرتروفی) می پردازیم :

 

2-1-5-1. مسیر سیگنالینگ IIGF یا فاکتور رشدی شبه انسولینی

مسیر   PI(3)K / IGF-I : پیوند فاکتور رشد شبه انسولینی به گیرنده موجب تغییر پیرامونی در گیرنده شده که منجر به ترانس فسفریل و فسفریل شدن بعدی زیر ماده گیرنده انسولین (IRS1) می‌شود.   این عمل به فعال‌سازی PI3K  می‌شود که PI3K  خود افزایش جمع عضلانی را واسطه گری می کند.  شواهد اولیه اشاره به این داشتند که فعال شدن مسیر PI3K برای تعدیل رشد عضلانی توسط عمل  I- IGF  در عضلات اسکلتی کفایت می کند (7،36).

مسیر  PI3K/ Akt/ GSK3B :  گلیکوژن سنتتازکیناز 3 بتا (GSK3B) یک زیرماده دیگر از  Akt  است که عامل مهمی در واسطه گری و تعدیل حجم عضلات اسکلتی می باشد. فسفریله شدن Akt منجر به غیر فعال‌سازی GSK3B می‌شود.

مسیر PI3K/ Akt/mTOR  :  فعال شدن مسیر mTOR –Pl3k از طریق آمینواسید : mTOR برای فعال شدن احتیاج به اسید آمینه دارد تا بتواند s6k1[5]  و[6] SEBP1 را فسفوریله کند . اسید آمینه نمی تواند (مانند انسولین)Pl3k  یا PKB  را فعال نماید.  تحقیقات اخیر بیانگر این مطلب هستند که اسید آمینه احتمالاً به صورت غیر مستقیم با سیگنالینگTsc ، GBL-raptor و یا [7]Rheb می تواند mTOR را تنظیم کند. از طرف دیگر اسید آمینه ارتباط mTOR و Raptor  را افزایش می دهد که به بدین صورت فسفوریلاسیون   SEBP1 و S6k1  را تقویت می کند(36).

                                                      

2-1-5-2.  سایتوکاین ها و هایپرتروفی عضلانی:

سایتوکاین ها در مورد هورمون های پلی پپتیدی به کار می رود که توسط سلول های دستگاه ایمنی، عضلات و بافت های دیگر در پاسخ به محرک های ویژه به صورت اتوکرین، اندوکرین وپاراکرین تولید شده و بر سلول  هدف اثر می گذارند. از مهمترین سایتوکاین ها یی که باعث هایپرتروفی می شوند، می توان اینتر لوکین -6    (IL-6) و اینترلوکین -15 ((IL-15 را نام برد.   IL-6 سایتوکاینی پلیوتروپیک است  که در همکاری وکنترل پاسخ های ایمنی ،رشد وهایپرتروفی عضلانی با واسطه ی سلول های ماهواره ای نقش دارد. ورزش مقاومتی همراه با اضافه بار،  با افزایش بیان IL-6 ، موجب شروع فرایندهای رشدی در سلول های ماهواره ای می شود. از دیگر سایتوکاین های اثر گذار بر هایپرتروفی IL-15  است که سایتوکاینی آنابولیکی است که از عضله تولید می شود وبه طور مستقیم بر متابولیسم عضله اثر می گذارد.  IL-15  با مهار مسیر های پروتئلیتیک (تجزیه پروتئین) وابسته به ATP، سرعت تجزیه پروتئین را کاهش می دهد (7،36).

2-1-5- 3. فاکتور رشدی TGF-β

TGF- β  یکى از اعضاء خانواده اى بزرگ از سایتوکا ن هاى ترشحى پلئوتروپ است که از نظر تکاملى حفظ شد ه اند. اعضاء این ابر خانواده اعمال فیزیولوژیکى مختلف از قبیل:  تکامل جنین، هومئوستازى،ترمیم زخم ها، کموتاکسى و کنترل چرخه ى سلولى را برعهده دارند.  درنتیجه، جاى تعجب نیست که در بسیارى از بیمار ى هاى انسانى از قبیل:  انواع سرطا ن ها، فیبروز، بیمار ى هاى خود ایمن و بیمار ى هاى درگیر کننده رگ هاى خونى دخیل باشند (24،31). سه ایزوفرم 3, β2  , β1  TGF β از TGF-β در پستانداران شناخته شده است که از لحاظ ساختارى یکسانند و از همه معمو ل ترند (24،87).  سایر اعضاء این خانواده شامل:  پروتئین مورفوژن استخوان (BMPs)  و activin  می باشد (31).  همه ی اعضاء این خانواده، هومودایمرند و بصورت یک پروتئین پیشساز بزرگ اولیه ساخته می شوند. ایزوفرم هاى  TGF-β  بصورت غیرفعال یا فعال سنتز می شوند.  فعال شدن با دایمریزاسیون و برش پروتئولیک پپتید پیشساز صورت می گیرد (44).  3, β2  , β1  TGF βتکثیر اغلب سلو لها را مهار کرده و آپوپتوزیس را در سلو لهاى اندوتلیالى القاء می نمایند. از طرف دیگر 3, β2  , β1  TGF βسبب تحریک تکثیر سلو لهاى مزانشیمى و تولید ماتریکس خارج سلولى می گردند (67)

مطلب مرتبط با این موضوع :  نقش تبلیغات در تجارت

– 21 Phosphoinositide 3-kinase / Insulin-like growth factor 1

– 22 Phosphoinositide 3-kinase / Akt / Glycogen synthase kinase 3 beta

– 23 Vascular endothelial growth factor

– 24 Fibroblast growth factor

 

– 25 S6 kinase 1                                                                                                                                                                  –  26Secretion enhancer binding protein
1                                                                                            27 – Ras homolog enriched in brain

 همچنین پاسخ هاى فیبروتیک را در بافت هاى  مختلف القاء می نمایند (24،52). TGF-β   نقش محورى در وقوع فیبروز دارد  (شکل 2-3).  زیرا از یک طرف سبب افزایش بیان ژن کلاژن می گردد و ازطرف دیگر با نقش مهارى خود بر بیان [1] MMP ها و نقش القاء کننده بر بیان  [2]TIMPها  سبب مهار تجزیه ی کلاژن می گردد. افزایش بیان ژن کلاژن و کاهش تجزیه ی آن در صورتیکه بصورت افزایشى رخ دهند می توانند سبب وقوع فیبروز گردند  ( 24،39،87 ) .

– 28 Matrix metalloproteinases

– 29 Tissue
inhibitors of metalloproteinases

لیگاندهاى TGF-β  اعمال بیولوژیکى خود را ازطریق برهمکنش با دوگیرنده ى سرین/ ترئونین کینازى عبور کننده از غشاء ( نوع II وI ) که دراغلب سلو لها از ( قبیل:  سلو لهاى اندوتلیالى و مزانشیمى ) با هم بیان می شوند، اعمال می نمایند (31). درغیاب لیگاند این دو گیرنده بصورت کمپلکس هومودایمر در غشاء پلاسمایى قرار دارند (86). اتصال لیگاند فعال به  TGF-β RII سبب فعال شدن آن اتصالش به  TGF-β RI و به دنبال آن سرین فسفریلاسیون و فعال شدن TGF-β RI می گردد. درنتیجه کمپلکس هتروتترامر فعال از گیرنده که از دایمر گیرنده نوع I  و دایمر گیرنده ی نوع   IIتشکیل شده ایجاد می شود (52).  TGF-β RI فسفریله و فعال  Smad2/3 (R-Smad)  را فسفریله و فعال می نماید.  Smad2/3 فسفریله تمایلش را براى اتصال به TGF-β RI  از دست داده،  از طرف دیگر تمایلش براى اتصال به   Smad4 (co-Smad) درون سیتوزول افزایش می یابد. کمپلکس ایجاد شده می تواند وارد هسته شده، به کواکتیواتورهاى  P300و CBP متصل گردد و بیان  ژن هاى هدف را تحت تاثیر قرار دهد (24،31).

2-1-5-3-1 . گیرنده های TGF-β  :     

TGF-β فقط به دو گیرنده[1]TβR II و TβRI (ALK-5) [2] یا [3]ALK-1 متصل میشود (59،89 ).  TGF-β از طریق کمپلکس گیرنده های هتروترامیک سیگنال هایی ایجاد می کند که این گیرنده ها شامل TβR-IS و TβR-IIS می باشند در ابتدا TGF-β به گیرنده نوع  TβR-IIS متصل شده و بدنبال این گیرنده نوع TβR-IS در گیر می شود(12) و در نهایت موجب تحریک سیگنال می شود  (شکل 2-4).  علاوه بر گیرنده های اصلی، چندین گیرنده کمکی شناخته شده اند که بازدارنده یا تسهیل کننده سیگنال ها می باشند از جمله این گیرنده های کمکی بتاگلیکان و اندوگلین می باشند. حدس زده اند هر دوی اینها به TGF-β متصل شده اما هیچ سیگنالی تحریک نمی کند، با این حال، اتصالات گیرنده های کمکی، اتصال به TβRS را تسهیل می کند.گیرنده های کمکی سیگنالهای به صورت غیر مستقیم فراهم می کند (6،49).

– 30 TGF-β Recebtor II

– 31 TGF-β Recebtor I

– 32 Activin A receptor type II-like kinase

با اتصال TGFβ به II  TβR که با فعایت کیناز سرین- ترئونین همراه می باشد،  I TβR  به کار گرفته می شود  و  TβR II را فسفریله می کند. در زمانیکه  TβR II فسفریله نشده است با فعل و انفعالاتی دیگری که  از طریق FKBP12  همراه می شود که دیگر سیگنالها را در غیاب لیگاند شدن بلوکه می کند (59).علاوه بر این، I TβR  یک ترکیب غیرفعال باقی می ماند و در حالیکه منطقه ای بنام G-S،  منطقه کیناز را می پوشاند(49). با فسفریله شدن منطقهG-S، منطقه پنهان کیناز را آشکار می کند در نتیجه سیگنال های دیگری را امکان پذیر می شود(89). با فسفریله شدن I  TβR، FKBP12 ترشح می شود و TβR1می تواند متقابلا اثر کند و سیگنال های پروتئینی درون سلولی فسفریله کند. برای واکنش بین TβR I  و R-Smad ، حلقه l-4p در منطقه کیناز از گیرنده ها مهم هست (6).  و زنجیره l3 در منطقهMH2  از  R-Smad مهم است. به طور کلی Smad2/3 با تحریکات TGF-β همراه می باشد (59،89). اما Smad1 به وسیلهALK-1 توسط تحریکاتی از TGF-β  در سلول های اندوتلیال فعالیت می کند. وقتیکه RSmad فسفریله می شوند آنها از گیرنده ها جدا می شوند و به شکل کمپلکس با smad4   به هسته انتقال پیدا می کند که بیان ژن را تسهیل می کند یا مهار می کند. گزارش شده که AMPK  توسط  TGF-βفسفریله می شود  و متعاقبا MAPK  فعالیت تیروزین هیدروکسیلاز را در محیط Vivo  inافزایش می دهد  به طوریکه ساخت NA به وسیله تیروزین هیدروکسیلاز تنظیم می شود که یک آنزیم محدود کننده در این فرایند می باشد (49،59،89)  .                                                                                                                       

مطلب مرتبط با این موضوع :  خرید بدون در نظر گرفتن این نکات، وحشتناک است !

2-1-5-3-2. انتقال دهنده  های TGF-β، پروتئین اسمد (SMAD Proteins):

سیگنال های پروتئینی درون سلولی که با خانواده TGF-β  در ارتباط هستند   Smadها می باشند.  چندین Smad متفاوت وجود دارد  که به سه دسته تقسیم می شود (23،49،63). که شامل گیرنده های تنظیمی Smad (R-smad) و اسمد مشترک(co smad) مانند 4  Smad که با تمام اعضای خانواده TGFβ سهیم می باشد و گروه آخر Smad بازدارنده هستند(I-Smad)  که شامل6 Smad و  7  Smad می باشد.  R smad  وCo smad   از پروتئین با همولوژی یکسانی برخوردار هستند که از سه قلمرو تشکیل شده اند. که شامل MH1 و  MH2و آمینوکربوکسی ترمینال در انتها به ترتیب قرار گرفته اند. و منطقه MH1 به  MH2 متصل می کند. پروتئین Smad غیر فسفریله با حداکثر توانایی بین سیتوپلاسم و هسته جابه جا می شوند (89،23).  منطقه MH2 درRsmad، واکنش  smad_receptor  را تنظیم می کند وشامل مکان هایی برای فسفریله شدن گیرنده ها می شوند. فسفریله شدن گیرنده ها در آمینوکربوکسی ترمینال انجام می گیرد. وکوفاکتوردرهسته متصل می شوند (23،82،6). منطقه MH1 برای هر دوی R smad وCo smad  برای تمرکز در نقطه هسته  و همچنین برای اتصالات DNA  و اتصال کوفاکتور در هسته مهم می باشد. منطقه اتصال می تواند به وسیله کینازهای مختلف فسفریله می شوند  

. فعالیت سلول های ماهواره ای :

                                                                                                                                                    سلول های ماهواره ای، سلول های تک هسته ای کوچکی در بین غشا ی پایه و غشاءسیتوپلاسمی هستند که در پاسخ به فشار حاصل از تمرینات سنگین یا ضربه در عضله فعال شده و میوبلاست ها را تشکیل می دهند و در نهایت به فیبرهای عضلانی تبدیل می شوند. در واقع این سلول ها، سلول های بنیادی خاص هستند که تقریبا درهر بافتی یافت می شوند و در رشد طبیعی، جا یگزینی و ترمیم بافت بعد از آسیب شیمیایی و مکانیکی نقش دارند و تعداد آنها به گونه های حیوانی، سن، نوع فیبر عضلانی و محل سلول در راستای فیبر بستگی دارد. در عضله اسکلتی بعد از تولد، سلول های بنیادی سلول های ماهواره ای نامیده می شوند و 3 تا 9 درصد هسته های زیرغشایی  مربوط به فیبرهای عضلانی طبیعی بالغ را تشکیل می دهند.  براساس نتایج تحقیقات انجام گرفته برای درک چگونگی عملکرد سلول های ماهواره ای در عضله بالغ اولین گام برای رشد مجدد عضله بعد از آسیب، فعال سازی این سلول ها است که به طور طبیعی غیر فعال اند، بنابراین وارد چرخه سلولی می شوند و شروع به تکثیر وترمیم می کنند (82). سلول های ماهواره ای در واکنش به محر ک های فیزیولوژیکی مثل ورزش و شرایط پاتولوژیکی مانند جراحت یا بیماری، فعال می شوند تا میوبلاست ها را که قادر به ترکیب و تشخیص هستند، تولید کنند. این سلول ها قادر به ترکیب شدن با الیاف ماهیچه ای موجود، ترمیم الیاف ماهیچه ای آسیب دیده یا ترکیب متناوب با یکدیگر برای تشکیل الیاف ماهیچه ای جدید هستند (47). درک نقش پیچیده سلول های ماهواره ای در پاسخ به تمرینات ورزشی در عضلات به تازگی آغاز شده است (8).  تحقیقات علمی در مورد تاثیر فعالیت های ورزشی بر سلول های ماهواره ای، اثر دو دسته فعالیت های مقاومتی و استقامتی را بر روی این سلو ل ها بررسی کرده اند. تحقیقات مشخص کرده اند که فشار و کشیدگی بیش از حد، رهاسازی مواد التهابی و فاکتورهای رشد که از طریق فعالیت های و رزشی مقاومتی تولید می شو ند، موجب افزایش فعالیت سلول های ماهواره ای شده و آنها را تحریک می کنند تا دوباره وارد چرخه سلولی شوند و تکثیر پیدا کنند. سلول های ماهواره ای می توانند ماده هسته ای خود را دراختیار فیبر بگذارند تا ترمیم، بازسازی و هیپرتروفی عضله را در پاسخ به فشار اعما ل شده تسهیل کند، زیر مجموعه ای از سلول های ماهواره ای فعال شده توسط خودشان جا به جا شده و از چرخه سلولی خارج شوند تا برای ترمیم عضله در آینده آماده شوند.  بنابراین نه تنهاسلول های ماهوار ه ای تکثیر پیدا می کنند تا ماده هسته ای خود را در اختیارفیبرعضلانی قرار دهند، علاوه براین خود را نیز دوباره نوسازی می کنند (64).